Robbins Basic Pathology / Основи на Патологията на Робинс

Genomic DNA is packed into nucleosomes, which are composed of 147 base pair DNA segments wrapped around a central core
0Геномната ДНК е опакована в нуклеозоми, които са съставени от 147 базови двойки ДНК сегменти, увити около централна сърцевина
Fig. 1.2  Chromatin organization. (A) Nucleosomes are comprised of octamers of histone proteins (two each of histone subunits H2A, H2B, H3, and H4)  encircled by 1.8 loops of 147 base pairs of DNA; histone H1 sits on the 20 to 80 nucleotide linker DNA between nucleosomes and helps stabilize the overall  chromatin architecture. The histone subunits are positively charged, thus allowing the compaction of the negatively charged DNA. (B) The relative state of  DNA unwinding (and thus access for transcription factors) is regulated by histone modification, for example, by acetylation, methylation, and/or phosphoryla- tion (so-called “marks”); marks are dynamically written and erased. Certain marks such as histone acetylation “open up” the chromatin structure, whereas  others, such as methylation of particular histone residues, tend to condense the DNA and lead to gene silencing. DNA itself can also be also be methylated,  a modification that is associated with transcriptional inactivation. 
0Фиг. 1.2 Хроматинова организация. (А) Нуклеозомите се състоят от октамери на хистонови протеини (по две от хистоновите субединици H2A, H2B, H3 и H4), обградени от 1,8 бримки от 147 базови двойки ДНК; хистон Н1 е разположен върху 20 до 80 нуклеотидна линкерна ДНК между нуклеозомите и спомага за стабилизирането на цялостната хроматинова архитектура. Хистоновите субединици са заредени положително, като по този начин позволяват уплътняването на отрицателно заредената ДНК. (Б) Относителното състояние на отвореност на ДНК (и по този начин достъп до транскрипционни фактори) се регулира чрез химични модификации на хистоните, например чрез ацетилиране, метилиране и / или фосфорилиране (така наречените „марки“); маркировките се записват и изтриват динамично. Някои марки като хистоновото ацетилиране "отварят" хроматиновата структура, докато други, като метилиране на определени хистонови остатъци, са склонни да кондензират ДНК и да водят до заглушаване на гените маиращи се там. Самата ДНК също може да бъде метилирана, което е модификация асоциирана с транскрипционното инактивиране.
• Chromatin organization (Fig. 1.2).
0• Хроматинова организация (фиг. 1.2).
Even though virtually all cells in the body have the same genetic composition, differentiated cells have distinct structures and functions arising through lineage-specific programs of gene expression. Such cell type–specific differ- ences in DNA transcription and translation are regulated by epigenetic modifications that consist of several changes that profoundly influence gene expression, including:
0Въпреки че почти всички клетки в тялото имат същия генетичен състав, диференцирани клетки имат различни структури и функции, произтичащи от родово-специфичните програми за генната експресия. Такива специфични за типа клетки разлики в транскрипцията и транслацията на ДНК се регулират от епигенетични модификации, които се състоят от няколко промени, които оказват дълбоко влияние върху генната експресия, включително:
Histone Organization
0Хистонова организация
It is important to note that alterations in DNA sequence cannot by themselves explain the diversity of phenotypes in human populations; moreover, classical genetic inheri- tance cannot explain differing phenotypes in monozygotic twins. The answers to these conundrums probably lie in epigenetics—heritable changes in gene expression that are not caused by alterations in DNA sequence (see later).
0Важно е да се отбележи, че промените в ДНК последователността не могат сами по себе си да обяснят разнообразието от фенотипове в човешките популации; освен това класическата генетична наследственост не може да обясни различни фенотипове при монозиготни близнаци. Отговорите на тези загадки вероятно се крият в епигенетиката - наследствени промени в генната експресия, които не са причинени от промени в ДНК последователността (виж по-късно).

CNVs are a form of genetic variation consisting of dif- ferent numbers of large contiguous stretches of DNA; these can range from 1000 base pairs to millions of base pairs. In some instances these loci are, like SNPs, bial- lelic and simply duplicated or deleted in a subset of the population. In other instances there are complex rear- rangements of genomic material, with multiple alleles in the human population. CNVs are responsible for several million base pairs of sequence difference between any wo individuals. Approximately 50% of CNVs involve
gene-coding sequences; thus, CNVs may underlie a large portion of human phenotypic diversity.
0• CNV са форма на генетична вариация, състояща се от различен брой големи съседни участъци на ДНК; те могат да варират от 1000 базови двойки до милиони базови двойки. В някои случаи тези локуси, подобно на SNP са биалелични и просто се дублират или изтриват в следващите поколения. В други случаи има сложни пренареждания на геномния материал с множество алели в човешката популация. CNV са отговорни разликата в последователността на няколко милиона базови двойки между двама случайно избрани човека. Приблизително 50% от CNV включват генно-кодиращи последователности; по този начин CNV могат да стоят в основата на голяма част от човешкото фенотипно разнообразие.

The effect of most SNPs on disease susceptibility is weak, and it remains to be seen if the identification of such variants, alone or in combination, can be used to develop effective strategies for disease prediction or prevention.
0• Ефектът на повечето SNPs върху податливостта към болести е слаб и остава да се види дали идентифицирането на такива варианти - самостоятелно или в комбинация - може да се използва за разработване на ефективни стратегии за прогнозиране или профилактика на заболявания.

Even “neutral” SNPs may be useful markers if they happen to be coinherited with a disease-associated gene as a result of physical proximity. In other words, the SNP and the causative genetic factor are in linkage disequilibrium.
0• Дори „неутралните“ SNPs могат да бъдат полезни маркери, ако се случи да бъдат наследени със свързан с болест ген в резултат на физическа близост. С други думи, SNP и причиняващият генетичен фактор са в свързано неравновесие (linkage disequilibrium).
SNPs can also be “neutral” variants with no effect on gene function or carrier phenotype.
0SNPs могат да бъдат и „неутрални“ варианти без ефект върху генната функция или фенотипа на носителя.
• SNPs located in noncoding regions can occur in regu- latory elements in the genome, thereby altering gene expression; in such instances the SNP may have a direct influence on disease susceptibility.
0• SNPs разположени в некодиращи региони, могат да се появят в регулаторни елементи в генома, като по този начин променят генната експресия; в такива случаи SNP може да има пряко влияние върху податливостта към болести.
• Roughly 1% of SNPs occur in coding regions, which is about what would be expected by chance, because coding regions comprise about 1.5% of the genome.
0• Около 1% от SNPs се срещат в кодиращи региони, което е приблизително очакваното, тъй като кодиращите региони съставляват около 1,5% от генома.
• SNPs occur across the genome—within exons, introns, intergenic regions, and coding regions.
0• SNP се срещат в целия геном - в рамките на екзони, интрони, интергенни региони и кодиращи региони.
• SNPs are variants at single nucleotide positions and are almost always biallelic (only two choices exist at a given site within the population, such as A or T). More than 6 million human SNPs have been identified, with many showing wide variation in frequency in differ- ent populations. The following features are worthy of note:
0• SNPs са варианти при позиции с единични нуклеотиди и почти винаги са биалелни (съществуват само два варианта на дадено място в популацията, като A или T). Идентифицирани са над 6 милиона човешки SNP, като много от тях показват широки вариации в честотата в различните популации. Следните характеристики заслужават внимание:
The two most common forms of DNA variation in the human genome are single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and copy number variations (CNVs).
0Двете най-често срещани форми на ДНК вариация в човешкия геном са еднонуклеотидни полиморфизми (single-nucleotide polymorphisms - SNPs) и вариации на броя на копията (copy number variations - CNVs).
Importantly, many genetic variations (polymorphisms) associated with diseases are located in non–protein- coding regions of the genome. Thus, variation in gene regulation may prove to be more important in disease cau- sation than structural changes in specific proteins. Another surprise that emerged from genome sequencing is that any two humans are typically >99.5% DNA-identical (and are 99% sequence-identical with chimpanzees)! Thus, individ- ual variation, including differential susceptibility to dis- eases and environmental exposures, is encoded in <0.5% of our DNA (importantly, this still represents about 15 million base pairs).
0Важното е, че много генетични вариации (полиморфизми), свързани със заболявания, се намират в непротеин-кодиращите области на генома. По този начин вариацията в генната регулация може да се окаже по-важна за причиняването на заболяване, отколкото структурните промени в специфични протеини. Друга изненада, която възникна от секвенирането на генома, е, че всеки двама души обикновено са над 99,5% ДНКа идентични (и са 99% идентични на последователността с шимпанзетата)! По този начин индивидуалните вариации, включително диференциалната податливост към заболявания и експозицията на околната среда, са кодирани в под 0,5% от нашата ДНК (важно е, че това все още представлява около 15 милиона базови двойки).
• Special structural regions of DNA, including telomeres (chromosome ends) and centromeres (chromosome “tethers”)
0• Специални структурни области на ДНК, включващи теломерите (хромозомни краища) и центромерите (хромозомни „връзки“)
• Mobile genetic elements (e.g., transposons). Remarkably, more than one-third of the human genome is composed of such “jumping genes.” These segments can cruise around the genome, and are implicated in gene regula- tion and chromatin organization.
0• Мобилни генетични елементи (например транспозони). Забележително е, че повече от една трета от човешкия геном е съставен от такива „скачащи гени“. Тези сегменти могат да пътуват около генома и са замесени в регулацията на гените и организацията на хроматина.
• Noncoding regulatory RNAs. Of the 80% of the genome dedicated to regulatory functions, the vast majority is transcribed into RNAs—micro-RNAs and long noncod- ing RNAs (described later)—that are never translated into protein, but can regulate gene expression
0• Некодиращи регулаторни РНКи. От 80% от генома, посветен на регулаторни функции, по-голямата част се транскрибира в РНК - микро-РНК и дълги некодиращи РНК (описани по-късно) - които никога не се превръщат в протеин, но могат да регулират генната експресия
• Binding sites for proteins that organize and maintain higher order chromatin structures
0• Места за свързване на протеини, които организират и поддържат хроматиновите структури от по-високо ниво
Резюме
Пол:
мъж
Роден език:
български
С нас:
с 06 август 2018 (2282 дни)
Дейност:
276 версии на превод с общ рейтинг 2
9 коментара